Kraj 19. i prve godine 20. veka su za sve ljubitelje istorije bile izuzetno važne. 1900. godine je, prilikom izgradnje tvrđavskog mosta, pronađen bronzani portret Konstantina Velikog. Ovaj vredan predmet trebalo je negde smestiti. Tada se je svima bilo jasno da je došlo vreme za formiranje muzeja.
Tokom prvih meseci postojanja Muzej je bio privremeno smešten u zgradi Učiteljskog doma, a prvu muzejsku izložbu videlo je nekoliko hiljada posetilaca. Muzej je zatim preseljen u kuću Hristodulovih i tada je i zvanično otvoren kao Istorijsko – etnografski muzej grada Niša.
Drugi svetski rat prekinuo je jednu od najproduktivnijih etapa u njegovom razvoju. U toku savezničkog bombardovanja, štetu je pretprpeo i grad i Nišlije, a 2. septembra 1944. bomba je pala i na zgradu muzeja i nanela nepopravlju štetu. Veliki broj prikupljenih artefakata bio je oštećen, a mnogo njih i potpuno uništeno. Tri godine kasnije ova ustanova dobija naziv Narodni muzej Niš, a prvi zadatak bio je da obnovi muzejske postavke i motiviše građane da prikupljaju starine.
Narodni muzej Niš, u svojim fondovima danas ima oko 40.000 eksponata iz oblasti istorije i istorije umetnosti, arheologije, etnologije, kulturne istorije i umizmatike i dve spomen zbirke, Stevana Sremca i Branka Miljkovića. U njegovom sastavu su i konzervatorske radionice, foto laboratorija i biblioteka sa preko 10.000 knjiga.
Sve ovo predstavlja kulturno istorijske temelje grada na Nišavi koje se zvanično čuva skoro čitav jedan vek. Ipak, gotovo isto toliko dugo traje problem nedostatka prostora, pre svega za depoe. Godinama je u planu da se napravi integralna zgrada, gde bi pored depoa, svoje mesto našli i trezor i izložbeni prostor, ali i upravna zgrada. Njena adresa je već dugo u Nikole Pašića, ali je 2018. Godine odlukom agencije za restituciju vraćena vlasnicima. Od tada Grad ovaj prostor iznajmljuje.
Ipak, rešenje se možda nazire. Prema ranijim najavama nadležnih muzej bi mogao da dobije svoju stalnu adresu u zakonom zaštićenoj kući episkopa Jeronima u istoimenoj ulici.
Projekat je sufinansiran iz budžeta Grada Niša – Sekretarijat za kulturu i informisanje.